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聯合靶向治療可為患有致命類型白血病的嬰兒提供希望

加利福尼亞州DUARTE - 希望之城的研究人員已經確定了針對某些嬰兒中發現的致命類型白血病的潛在聯合靶向治療,這些嬰兒年齡太小,無法接受全面化療。

被稱為“混合譜系白血病(MLL) - 重排B細胞急性淋巴細胞白血病(B-ALL)”,這種血癌亞型伴有黯淡的健康結果(總生存率低于50%),疾病復發和對現有的抵抗力的發展療法。

該研究發表在8月8日的“基因與發育”雜志上,突出了轉錄因子BCL6(一種促進腫瘤形成和抗藥性的蛋白質)作為治療MLL重排B-ALL的新靶點。

大約10%的B-ALL涉及異常分離,然后在染色體11上的MLL基因中重新定位染色體部分。

“對白血病患兒的治療方案有限,MLL重排白血病患者的結局特別差,”Müschen說。“絕大多數患有白血病的嬰兒和新生兒實際上都進行了MLL重排,因此我們非常高興這種聯合治療概念可能最終有助于這一群患者。”

導致這一發現的科學

Müschen和他的同事分析了一項臨床試驗的基因表達數據,該試驗涉及207名患有B-ALL高風險的兒科患者。他們注意到疾病診斷時BCL6蛋白含量高于正常水平,癌癥復發速度更快,總生存率降低。

從希望的兒科臨床試驗中抽取49名患者的數據,希望之城的研究人員注意到癌癥復發患者的BCL6信使RNA水平顯著升高。他們觀察到缺乏MLL基因重排的患者BCL6蛋白水平較低。其中約85%的患者在確診后4年內仍然存活且無復發。相比之下,只有37%的MLL重排B-ALL患者在診斷后4年才經歷無復發生存。該組傾向于具有高水平的BCL6蛋白。

對這些數據的解讀促使Müschen及其同事進行了涉及患者樣本和小鼠模型的實驗。他們發現大多數MLL重排的B-ALL小鼠BCL6蛋白水平異常,BCL6在其他B-ALL中很少見。

當將MLL基因引入小鼠模型時,結果是BCL6蛋白水平增加10至25倍。事實上,研究人員觀察到BCL6蛋白和MLL基因具有共生關系,其中每一種都有助于另一種存在和繁殖。

通過其他實驗,研究人員發現BCL6阻斷了一種通常被稱為BIM(BCL2L11)的蛋白質的功能,該蛋白質負責殺死腫瘤并預防癌癥進展。他們發現肽RI-BPI和小分子FX1可以解除阻斷這一途徑,使BIM能夠正常運作并殺死腫瘤。進一步的測試表明,RI-BPI和FX1與ABT-199協同作用,ABT-199是一種小分子靶向治療,已被美國食品和藥物管理局批準用于治療慢性淋巴細胞白血病和小淋巴細胞淋巴瘤。

“我們的實驗表明,結合使用ABT-199關閉BCL6可能是克服耐藥性的一種簡單且無毒的方法,”Müschen說。“我們已經證明這種方法適用于小鼠模型。現在我們將這些知識傳授給全世界的科學家,以便我們提出的組合靶向治療可以在臨床試驗中進行測試。”

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