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科學家發現有希望的藥物組合來對抗兒童致命的腦癌

研究人員制定了一項新的計劃,針對一組致命的兒童期致命性腦癌,這些癌癥統稱為彌漫性中線神經膠質瘤(DMG),包括彌漫性橋腦神經膠質瘤(DIPG),丘腦神經膠質瘤和脊髓神經膠質瘤。加州斯坦福大學美國國立衛生研究院和波士頓達納-法伯癌癥研究所的科學家們確定了一種藥物對,它們可以共同殺死癌細胞并抵抗導致疾病的基因突變的影響。

研究人員表明,在殺死實驗室和動物模型中生長的DMG患者細胞方面,結合使用兩種藥物(panobinostat和marizomib)比單獨使用這兩種藥物更有效。他們的研究還發現了癌細胞中以前無法識別的脆弱性,科學家們可以利用該脆弱性來開發針對癌癥和相關疾病的新策略。該結果于11月20日發表在《科學轉化醫學》上。

矩陣篩選可提供洞察力,增加選擇

DMG是具有侵略性且難以治療的腫瘤,是美國兒童腦癌相關死亡的主要原因。DMG通常每年會影響數百名4至12歲的兒童。大多數兒童在診斷后一年內死亡。DMG的大多數情況是由組蛋白基因的特定突變引起的。組蛋白是細胞核中的蛋白質復合物。DNA包裹組蛋白形成染色質,將染色質包裹在細胞核中。DNA在組蛋白周圍的纏繞和展開方式受酶(包括組蛋白脫乙酰基酶)的影響。這些酶添加或去除化學標簽,從而間接控制基因是打開還是關閉。

斯坦福大學神經腫瘤學家Michelle Monje在較早的研究中。醫學博士和她的同事們表明,阻斷關鍵組蛋白脫乙酰基酶的panobinostat可以使DIPG組蛋白功能恢復到更正常的狀態。雖然panobinostat已在DIPG患者中進行早期臨床測試,但其用途可能有限,因為癌細胞可以學會逃避其作用。因此,Monje的團隊想確定其他可能影響癌癥的藥物及其組合。

這項研究的資深作者蒙杰說:“用一種藥物可以治療的癌癥很少。”該藥物治療患有DIPG和其他彌漫性中線神經膠質瘤的兒童。“很長一段時間以來,我們就知道DIPG需要多個治療方案。面臨的挑戰是,在有成千上萬種潛在方案的情況下,優先考慮正確的方案。我們希望這種組合能夠為這些兒童提供幫助。”

Monje和美國國家癌癥研究所的凱瑟琳·沃倫(Katherine Warren)醫學博士現在在達納-法伯癌癥研究所和波士頓兒童醫院就讀,與美國國立衛生研究院國家轉化科學促進中心(NCATS)的Craig Thomas博士及其同事合作。Thomas和他的團隊使用NCATS的藥物篩選專業知識和基質篩選技術來檢查藥物和藥物組合,以查看哪些藥物對DIPG患者細胞有毒性。

NCATS的機器人技術支持的高通量篩選技術使科學家能夠以各種方式快速測試數千種不同的藥物和藥物組合。科學家可以檢查最有前途的單一藥物及其組合,確定每種藥物的最有效劑量,并進一步了解這些藥物發揮作用的可能機制。

NCATS研究人員首先研究了單一批準的藥物和研究化合物對實驗室中從患者細胞中生長的DIPG細胞模型的影響。他們專注于既可以殺死DIPG細胞又可以穿越大腦的保護性血腦屏障的藥物,這是一種藥物才能有效抵抗患者的DIPG。然后,團隊測試了各種組合中最有效的單個代理。

資深研究作者托馬斯說:“這么大,復雜的藥物篩選需要大量的協作。”“ NCATS旨在將生物學家,化學家,工程師和數據科學家聚集在一起,以實現這些技術上具有挑戰性的研究。”

盡管從這些篩查中獲得了多種令人鼓舞的結果,但該團隊專注于組蛋白脫乙酰基酶抑制劑(如panobinostat)與稱為蛋白酶體抑制劑(如marizomib)的藥物的組合。蛋白酶體抑制劑會阻止細胞正常的蛋白質回收過程。panobinostat-marizomib組合在幾種模型中對DIPG細胞具有高毒性,包括代表該疾病主要遺傳亞型的DIPG腫瘤細胞培養物和從患者腫瘤移植的細胞的小鼠。這種組合還可以減少小鼠的腫瘤大小并增加其存活率。在從患者細胞培養物中生長的細胞中發育的脊髓和丘腦DMG模型中發現了類似的反應。

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